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实验用疾病模型猴批量克隆

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“10年攻关+10亿美元投入”几乎是目前新药出炉的“标配”,然而,即便投入如此之巨,失败概率仍超90%。科学界认为,根本原因在于缺乏遗传背景一致的实验用疾病模型猴。在宣布世界首批体细胞克隆猴诞生一年之际,中国科学家再次宣布成功培育出世界首例非人灵长类疾病动物模型——生物节律紊乱体细胞克隆猴模型。1月24日,5只生物钟紊乱体细胞克隆猴登上了我国顶级综合英文期刊《国家科学评论》封面,标志着中国体细胞克隆技术走向成熟,实验用疾病模型猴批量克隆“照进现实”,全球实验动物使用数量有望大幅降低,药物研发驶入“快车道”。

《国家科学评论》封面

五只生物节律紊乱体细胞克隆猴 中科院神经科学研究所供图

据悉,该成果在《国家科学评论》在线发表了题为《BMAL1敲除猕猴表现出睡眠紊乱与精神相关异常》和《利用体细胞核移植技术克隆基因敲除猴模型》两篇系列研究论文。

猕猴模型与人类更为相近

生物节律俗称“生物钟”,雄鸡报晓、蜘蛛半夜结网、向日葵清晨开花……自然界中的生物大部分都按照时间节奏来调节自身活动。科学家已经注意到,现代生活所带来的人类生物节律紊乱与睡眠障碍、神经退行性疾病、精神疾病、糖尿病、肿瘤,以及心血管疾病等密切相关。

然而,由于小鼠、果蝇等传统动物模型与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在显著差异,极大制约了生物节律紊乱相关疾病机理和诊治手段的研发。因此,建立与人类最接近的非人灵长类动物模型迫在眉睫。

猕猴是国际上常用的一种实验动物。2017年,“中中”“华华”的成功克隆解决了让野生猕猴遗传背景一致的问题,却未能解决疾病模型猴的构建难题。

这一次,在严格遵循科研伦理的前提下,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心,在中国科学院战略性先导科技专项“脑认知与类脑前沿研究”和上海市市级科技重大专项“全脑神经联接图谱与克隆猴模型计划”的大力支持下,经过两年多努力,中科院神经科学研究所张洪钧、孙强、刘真团队首次通过敲除“关键基因”的方法,获得5只生物钟紊乱严重程度不同的疾病猴,而后,他们从中选取了一只紊乱特征最为明显的猕猴作为克隆“原型”,通过采集其体细胞的细胞核,最终获得5只克隆疾病猴。目前年龄最大的已超半岁,年龄最小的也已超过3个月。至此,疾病模型猴的构建难题被攻克。

在中科院神经科学研究所非人灵长类研究平台保育室拍摄的生物节律紊乱体细胞克隆猴。

半年来,中国科学院神经科学研究所非人灵长类研究中心陆续出生了五只小小的食蟹猴。它们夜里睡不沉、白天易受惊,而且遗传背景完全相同——因为它们全部由一只被敲除了生物节律基因BMAL1的猴子的皮肤细胞克隆而来。

今天,这五只萌猴照片登上了我国顶级综合英文科学期刊《国家科学评论》杂志的封面。“孙悟空拔一把毫毛变一群小猴的梦想,我们终于实现了!”中国科学院神经科学研究所所长蒲慕明院士表示,这次的克隆猴来自青年基因编辑猴的成熟体细胞,这使我国在建立非人灵长类动物模型的国际竞争中的领先优势进一步扩大,将为新药研发带来新的曙光。

业内专家认为,“中中”“华华”的细胞核来自雌性胎猴,而此次5只克隆猴的细胞核来自雄性青年疾病猴,操作要求更高、实现难度更大,这表明中国体细胞克隆技术走向成熟。中国正式开启了批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的崭新时代,将为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预、药物研发等提供新型高效的动物模型。

目前,每年全球药物研发会使用大量实验动物进行药物安全性和代谢检测,还会招募众多临床试验人群做药效评估。随着疾病模型猴批量克隆技术不断成熟完善,未来全球实验动物的使用数量有望大幅降低,临床试验人群服用无效药物的比例也将大大降低。

在中科院神经科学研究所非人灵长类研究平台猴室拍摄的五只生物节律紊乱体细胞克隆猴的“父亲”。

中科院神经科学研究所所长蒲慕明院士表示,下一步团队将继续优化“基因修饰+体细胞克隆技术”,研制患有各类脑疾病的克隆猴模型,在基础研究方面用于绘制“全脑神经联接图谱”,在转化应用方面用于研发更有效的脑疾病治疗手段,进一步提升药物研发效率。

领先优势进一步扩大,国际团队纷至沓来

一紧张就会抱头,见了保育员就心跳加速,白天晚上无规律地睡眠——在神经所非人灵长类研究中心的孵育箱里,一只编号B1的食蟹猴断奶之后表现出了与本体基因编辑猴A6明显相同的生物节律紊乱症状。

负责基因编辑猴克隆的神经所研究员孙强告诉记者,一年前在沪诞生的世界首批体体细胞克隆猴“中中”和“华华”,突破了体细胞克隆非人灵长类动物的技术瓶颈,紧接着研究团队就投入了紧张的疾病模型猴的探索中。

“完成体细胞克隆猴只是第一步,我们的最终目的是获得各种品系的疾病模型猴。”蒲慕明说,这对于世界脑科学研究和新药研发太重要了,可以说是制约生命科学发展的最重要的瓶颈之一。

目前,世界上最常用的疾病动物模型,如小鼠、果蝇,都与人相差甚远,其结论很难推广到人体。所以新药研发即使通过了动物实验,进入临床阶段还会有高达90%的失败率。而临床试验则是药物研发投入资金最密集的阶段,如果可以提高新药在动物实验期的准确率,则将大幅提升新药研发效率、节省数以亿元计的研发费用。

同时,人类很多与神经系统相关的疾病,如阿尔茨海默症、自闭症、心脑血管疾病等,很难通过小鼠来模拟。“没有猴子作为实验动物模型,神经科学很难有实质性推进。”蒲慕明说,这就是神经所毕十年之功,全力攻克克隆猴及疾病模型猴这一难关的原因。

2016年,研究团队利用基因编辑技术开始了建立疾病模型猴的探索。“我们敲除了五只食蟹猴胚胎中的生物节律基因BMAL1,其中有三只基因敲除完全,而编号A6的公猴症状表现最为明显。”论文通讯作者之一、神经所研究员张洪钧介绍,他们从A6猴身上取下皮肤细胞,获得了五只编号从B1到B5的生物节律紊乱的疾病模型猴。

“中中”“华华”成果公布时,有人曾质疑,它们的成功克隆是因为使用了流产胎猴的细胞,不算真正的体细胞克隆。“但现在我们可以明确回应,体细胞克隆猴是可行的,而且还可以发展成遗传背景完全一致的疾病模型。”蒲慕明说,今天的成果完成了可行性演示,如今已有更多疾病模型猴已在研制中,如阿尔茨海默症、自闭症、脑胶质瘤、眼科疾病等,有望在短期内投入应用。

“一年前,我认为国际同行追赶上我们的时间是一年,但这次论文发表后,我们在国际上的领先优势进一步扩大。”蒲慕明透露,目前美国、澳大利亚、以色列和欧洲一些国家都有科学家团队向神经所提出合作意向,很快将有多支国际科研团队全职入驻松江区,利用包括疾病克隆猴在内的非人灵长类模型开展前沿研究,这将为上海集聚起一批国际顶尖科学家。

建“中国的杰克逊实验室”,做全球供应商

作为建立疾病模型猴的初尝试,生物节律紊乱克隆猴的诞生,为神经科学研究领域带来了新的曙光。据张洪钧介绍,现代生活所带来的生物节律紊乱,已经在临床上被发现是神经退行性疾病的发病指标之一,它还与抑郁症等精神疾病、心血管疾病、衰老、肿瘤等相关,但由于缺乏合适的动物模型,相关科研一直无法深入开展。

“生物节律的调控有好几个核心基因,而BMAL1是其中影响最大的一个。”张洪钧说,基因敲除后,出生不到一年的A6猴的睡眠就出现了衰老现象,已与人类老年期类似,一年后又出现了焦虑、抑郁、精神分裂等严重症状,同时通过血液检测发现了激素水平异常。也就是说,有了遗传背景一致的疾病模型猴,就能研究相关发病生理指标,还可进行药物干预,这将大大推进相关疾病的研究。

此外,疾病猴模型还可用于研究免疫治疗引起的副作用——文献显示,在实验猴身上观察到了由免疫疗法引起的免疫因子风暴和脑水肿,而这种现象无法在小鼠等传统模式动物上模拟。

“美国的杰克逊实验室是全球实验鼠的最大供应商,其关键之一就是拥有稳定品系的基因编辑小鼠。”蒲慕明说,未来,位于松江区的G60脑智科创基地将在全球率先建立实验猴供应平台,发展疾病模型猴的稳定品系,由此发展起脑疾病诊断、药物检测及干预等一系列研发与产业化项目。

1月23日,神经所与中国科学院上海药物研究所签订了战略合作协议,双方将共同开发用于新药研发的疾病猴模型。

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